阿法替尼(BIBW 2992)

用途

阿法替尼是一种种氨基巴豆酰氨基被淘汰的喹唑啉延伸物，主要用于改善口上呼吸道，肺，消化道道，胆管和胆囊的癌症复发和症状。

药理作用

阿法替尼(Afatinib)是德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)开发的第二代表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成（Michael reaction），不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性。于2013年7月12日获得美国FDA批准的抗非小细胞肺癌新药，商品名为Gilotrif，该药为片剂，用于经由FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，该药对HEＲ2阳性的晚期乳腺癌患者也有效。
Boehringer Ingelheim制药公司已经申请了专利JP2004516283 US2010010023 WO2002050043等对该化合物进行了保护。
肺癌是全球位居榜首的肿瘤杀手，男性肺癌的发生率高于女性，每年新发的肺癌患者人数达到一百六十万。 但是肺癌并不仅仅是一种疾病，研究显示，肺癌包括许多种不同的类型，不同类型的肺癌需要给予特定的治疗方法。肺癌的一种特定亚型能够通过EGFR（ErbB受体家族成员）突变检测进行判断。这些患者也是在临床试验中能够从阿法替尼治疗中获益最多的人群。
阿法替尼在美国获得的注册批准基于来自关键性的LUX-Lung 3试验的数据，此项试验针对阿法替尼和培美曲塞/顺铂化疗方案进行了比较。来自LUX-Lung 3试验的数据已经证实，接受阿法替尼作为一线治疗的患者在肿瘤重新开始生长之前的生存时间达到了一年（中位无进展生存期（PFS）为11.1个月），而接受培美曲塞/顺铂的患者则稍超过半年（PFS为6.9个月）。此外，伴有两种最常见的EGFR突变类型（Del19 或 L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的无进展生存期远远超过了一年（PFS为13.6个月），而对照组患者则稍超过半年（PFS为6.9个月）。
此外，与接受标准化疗方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌症状和生活质量也获得了改善。
在阿法替尼治疗组中，与药物相关的最常见的3级不良事件是腹泻（14%）、皮疹（16%）和甲床炎症（甲沟炎）（11%）。在化疗组（培美曲塞/顺铂）中，最常见的与药物有关的AE是中性粒细胞减少症（15%）虚弱（13%）和白细胞减少（8%）。试验中观察到较低的与治疗相关性不良事件有关的停药发生率（阿法替尼治疗组的停药率为8%，化疗组的停药率为12%）。在阿法替尼治疗组中，仅有1%的患者由于药物相关性腹泻而停止用药。
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生物活性 阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)必须逆地缓和EGFR/HER2，包扩EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和 HER2，在无癌细胞校正中IC50分别是为0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM对耐Gefitinib的 L858R-T790M EGFR突变率体享有100多倍的催化活性。 体外研究 BIBW2992不要逆地能够调控EGFR/HER2，在休外帮助于野外型EGFR ,L858R变异型EGFR, L858R/T790M 双变异型EGFR，及HER2时IC50依次为0.5, 0.4, 10, 14 nM。在休外实践报告中，BIBW2992尽管帮助于野外型EGFR/HER2还得变异型EGFR/HER2都凸显出强大的的充满凝集力，与gefitinib帮助于L858R变异型EGFR的充满凝集力差的少，只不过要比gefitinib 帮助于L858R-T790M双变异型EGFR的充满凝集力大100倍。在休外，BIBW2992有效地能够调控那些实践报告的类型血生殖体上皮细胞膜的EGFR/HER磷酸性反应帮助。就比如全人类平扁上皮癌A431血生殖体上皮细胞膜系表达出方式的野外型EGFR, 鼠类NIH-3T3血生殖体上皮细胞膜转染的野外型HER2 , 并且乳线癌BT-474血生殖体上皮细胞膜系和食道癌NCI-N87血生殖体上皮细胞膜系表达出方式的内源性HER2。 体内研究 活体研究分析时按进行实验因素脂肪率，每kg口服药20 mg BIBW2992不间断25天，癌症发生显然的下降毛细现象，利用癌症策划 切片的免疫力策划 普通机械着色观察植物察觉到，EGFR和AKT的磷硝化效应效应接到仰制。往往，就像lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶仰中药制剂，难以逆地仰制人间EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一模一样合理有效仰制EGFR变异型，同时还能效应于抗erlotinib和gefinib的EGFR。